Главная » Сахарный диабет » Патогенез диабетической ангиопатии

Патогенез диабетической ангиопатии

диабетическая ангиопатияСахарный диабет в молодом возрасте чаще бывает наследственного происхождения и развивается в результате первичной инсулярной недостаточности. При возникновении заболевания в пожилом возрасте у лиц с различной степенью атеросклероза инсулиновая активность в крови нередко нормальная или даже повышена. Уровень инсулина не изменен и нередко повышен у подавляющего большинства больных диабетом за исключением молодых больных с тяжелыми формами заболевания. В то же время у больных с неизмененной инсулиновой активностью обнаруживается повышение уровня контринсулярных гормонов.

Учитывая, то, что диабетические макроангиопатии в старшей возрастной группе встречаются у подавляющего большинства больных (97,7%) с преобладанием органических изменений, можно с полным основанием говорить о клинических и метаболических особенностях течения диабета у больных с атеросклерозом.

Гормональные различия сводятся к более высокой катехоламиновой активности у больных до 40 лет и более выраженному снижению функционального состояния щитовидной железы в старшей возрастной группе (старше 60 лет).

А теперь рассмотрим три теории патогенеза диабетических ангиопатий:

1) роль гиперпродукции контринсулярных гормонов;
2) влияние метаболических нарушений;
3) участие аутоиммунных механизмов.

Диабетическая ангиопатия практически не развивается при сочетании сахарного диабета с гипопитуитаризмом и гипокортицизмом. Также отмечается положительный результат в виде стабилизации и обратного развития ретинопатии при подавлении системы гипофиз — кора надпочечников.

Определение фракций кортикостероидов у больных сахарным диабетом в состоянии декомпенсации заболевания показало, что при сравнении со здоровыми экскреция всех метаболитов кортизола достоверно повышена. Однако соотношение фракций в основном остается таким же, как у здоровых лиц. При компенсации заболевания выделение метаболита кортизола снижается до нормальных величин. Кроме того, наблюдается некоторый сдвиг в сторону преобладания кортизола над кортизоном, в результате чего отношение кортизола к кортизону возрастает до 1,2, а тетрагидрокортизола к тетрагидрокортизону—до 0,5 соответственно при 1,0 и 0,4 у здоровых.

При клинической компенсации заболевания суммарная экскреция 17-ОКС, а также выделение кортизола, кортизона и их тетрагидрометаболитов снижается до нормы. У больных с сосудистыми осложнениями в соотношении фракций намечается сдвиг в сторону преобладания биологически более активного кортизола над кортизоном, о чем свидетельствует увеличение отношений кортизола к кортизону и тетрагидрокортизола к тетрагидрокортизону. Отчетливее это проявляется у больных с микроангиопатиями.

Исследование фракций 17-ОКС мочи по Корнелу позволяет выявить состояние связывания кортикостероидов в печени, соотношение несвязанных метаболитов кортизола и их конъюгатов с глюкуроновой и серной кислотами, а также дает возможность в каждой фракции выделить менее полярные и более полярные (высокополярные) кортикостероиды.


У больных сахарным диабетом сумма фракций 17-ОКС статистически не отличается от здоровых, но соотношение их несколько изменяется — наблюдается закономерное повышение фракций несвязанных гормонов.

Увеличение фракций свободных и полярносвободных 17-ОКС происходит за счет глюкуронидов, которые у больных диабетом снижаются как в абсолютных цифрах, так и особенно в процентах, в среднем составляя 54,7—55,8% от суммы всех 17-ОКС (у здоровых — 69,9%). Соотношение менее полярных и более полярных метаболитов во фракцииглюкуронидов составляет 3: 1, также как и у здоровых лиц. При компенсации углеводного обмена величина и состав фракции глюкуронидов 17-ОКС остаётся в основном таким же, как и при декомпенсации.

Содержание 17-ОКС, связанных с сульфатами, у больных диабетом в среднем существенно не отличается от содержания этих метаболитов у здоровых лиц, хотя у ряда больных наблюдается значительное повышение удельного веса этой фракции. Менее полярных и более полярных кортикостероидов в сульфатной фракции наблюдается примерно одинаковое количество как у здоровых лиц, так и у больных диабетом.

Сравнение выделения сульфатов 17-ОКС у больных с декомпенсированным сахарным диабетом и у вольных с клинической компенсацией заболевания не показывает существенных различий.

Анализируя соотношение фракций 17-ОКС у больных сахарным диабетом в зависимости от наличия и специфики сосудистых осложнений, можно отметить, что у больных, не имеющих поражений сосудов, соотношение фракций 17-ОКС наиболее приближается к таковому у здоровых лиц. У больных с диабетическими ангиопатиями несколько возрастает удельный вес фракции сульфатов (23,4—23,8%), что, возможно, имеет компенсаторный характер.

Таким образом, для больных сахарным диабетом характерно повышение в 1,5—2 раза содержания несвязанных (свободных) метаболитов кортизола в моче при одновременном снижении содержания фракции глюкуронидов. Клиническая компенсация сахарного диабета несколько снижает суммарную экскрецию 17-ОКС, но соотношение фракций остается прежним. У больных диабетом, не имеющих поражений сосудов, соотношение фракций 17-ОКС в моче наименее нарушено, а у больных с диабетическими ангиопатиями выступает отчетливо, особенно у больных смикроангиопатиями.

Таким образом, при декомпенсации сахарного диабета, увеличивается экскреция с мочой всех метаболитов кортизола, но соотношения между ними остаются нормальными. Эти данные о повышении функциональной активности коры надпочечников, по-видимому, можно расценить как стресс-реакцию коры надпочечников на декомпенсацию сахарного диабета. Правильность такого предположения подтверждается тем, что при достижении клинической компенсации заболевания указанные изменения в деятельности коры надпочечников в значительной мере нивелируются.

Кроме того, обнаруживается повышенная экскреция с мочой несвязанных (свободных) метаболитов 17-ОКС при уменьшении выделения глюкуронидов и практически неизменной фракции сульфатов.

При анализе фракций 17-ОКС в зависимости от наличия сосудистых осложнений в соотношении метаболитов кортизола,экскретируемых с мочой, у больных с сосудистыми осложнениями намечается сдвиг в сторону преобладания биологически более активного кортизола над кортизоном, что увеличивает отношение кортизола к кортизону итетрагидрокортизола к тетрагидрокортизону. Отчетливее это проявлялось у больных с микроангиопатиями. Что касается связывания метаболитов 17-ОКС с глюкуроновой и серной кислотами, то оказалось, что у больных, не имеющих поражений сосудов, соотношение фракций 17-ОКС в моче наименее нарушено, а у больных с диабетическимиангиопатиями выступает отчетливо, особенно у больных с микроангиопатиями.

Таким образом, нарушения в содержании и обмене кортизола у больных неосложненным диабетом в стадии компенсации минимальны. У больных с макро- и микроангиопатиями имеет место повышение активных фракций, особенно выраженное при микроангиопатиях.

При выяснении участия контринсулярных гормонов (в частности, глюкокортикоидных) в патогенезе диабета и его осложнений представляется интересным выяснение белково-гормональных взаимодействий. С этой целью у больных сахарным диабетом исследуется связывающая способность транскортина (КСГ) и тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ). Тироксинсвязывающая способность ТСГ у больных с различной тяжестью заболевания имеет незначительные отклонения, но зависит от степени выраженности сосудистых поражений.

Наряду с нарушением метаболизма кортизола, снижение связывающей способности КСГ служит еще одним доказательством повышения глюкокортикоидной активности при осложненном диабете.

На основании комплексной оценки глюкокортикоидной и минералокортикоидной функций надпочечников можно заключить о нарушении этих функций у части больных сахарным диабетом при развитии диабетических ангиопатий. О патогенетической роли нарушения этих функций в механизме сосудистых поражений можно судить на основании:

а) повышения содержания кортизола и 11-ОКС в плазме крови и экскреции 17-ОКС с мочой у больных с функциональными ангиопатиями;

б) сдвига в соотношении кортизола и кортикостерона в плазме крови у больных с сосудистыми поражениями в сторону преобладания биологически более активного кортизола;

в) нарушения соотношения фракций 17-ОКС (увеличение фракции не­связанных 17-ОКС и глюкуронидов);

г) нарушения обмена кортизола в виде повышения экскреции предшественника кортизола;

д) снижения связывающей способности транскортина и, следовательно, относительного повышения глюкокортикоиднойактивности крови больных;

е) повышения экскреции альдостерона с мочой.

На возможную патогенетическую роль дисфункции коры надпочечников в развитии некоторых форм сахарного диабета указывает также снижение наличных функциональных резервов надпочечников, инверсия суточного ритма экскреции17-ОКС и изменение в соотношении свободных и белковосвязанных фракций глюкокортикоидов в пользу первых. Последнее вполне согласуется с глубоким нарушением белкового обмена у больных диабетом в сторону увеличенияглобулиновых фракций, причастных к связыванию кортикостероидов. Однако выявление у больных сахарным диабетом дисфункции надпочечников, в частности, гиперпродукции глюкокортикоидов, отнюдь не предопределяет ее участие в развитии диабетических ангиопатий.

Повышенное содержание гормонов коры надпочечников обнаруживается только в период активного формирования сосудистых поражений, вероятно, в связи с лабильностью приспособительных механизмов. В дальнейшем при далеко зашедшем склеротическом процессе вполне возможно истощение повышенно функционировавшей железы. Именно с этой точки зрения следует объяснить факт повышения уровня свободных 11-ОКС и кортизола в крови у большинства больных с функциональными сосудистыми нарушениями и снижение продукции этих гормонов или отсутствие сдвигов при выраженном атеросклерозе.

Итак, отсутствие стойкого повышения функции надпочечников у больных сахарным диабетом с сосудистыми осложнениями следует объяснить различными патогенетическими механизмами развития диабетических ангиопатий. Одним из путей решения данного вопроса может быть выяснение корреляций функций надпочечников с наличием и степенью выраженности сосудистых поражений. Подобный строго дифференцированный подбор больных в сочетании с комплексной оценкой функционального состояния надпочечников позволил установить возможное участие не толькоглюкокортикоидной и минералокортикоидной, но также адреналовой гиперфункции надпочечников в развитии диабетических ангиопатий.

Повышение выделения адреналина и его предшественников у больных с начальными функциональными изменениями сосудов в период формирования сосудистой патологии не исключает возможного участия повышения катехоламиновойактивности в развитии диабетических ангиопатий у части больных.

Для выяснения активности отдельных звеньев симпатоадреналовой системы вычислялся коэффициент НА/А. Снижение данного коэффициента у больных диабетом может свидетельствовать об относительном преобладании адреналовогозвена над симпатическим в связи с более активным участием адреналина в обменных процессах.

Активация гормонально-медиаторного звена является ответом на аварийную ситуацию — инсулиновую недостаточность.

Известно, что влияние гормонов мозговой и корковой части надпочечников взаимны. Катехоламины влияют на биосинтез и секрецию стероидов, адренергические элементы гипоталамуса, участвуют в активации накопления и высвобождения в ядрах нейросекрета, регулирующего образование и выделение АКТГ. Гормоны коры оказывают влияние на протеидизацию симпатического медиатора, что, возможно, является одним из проявлений пермессивногоих влияния на действие катехоламинов. Существует функциональная взаимосвязь между гормонами мозговой и корковой части в их влиянии на обменные процессы.

В основе действия адреналина на жировой обмен лежит ускоренный распад жиров, преимущественно триглицеридов, избыточное образование жирных кислот, торможение липогенеза. Подобные изменения в жировом обмене происходят при сахарном диабете. Выявлена четкая коррелятивная связь между суточной экскрецией адреналина и холестерином общим и эстерефицированным у больных без сосудистых осложнений и с доклинической стадией поражения. С нарастанием тяжести сосудистых осложнений эта связь исчезает, что, возможно, объясняется усугублением изменений в жировом обмене по мере прогрессирования сосудистой патологии, тогда как функция симпатико-адреналовой системы в органической стадии диабетических ангиопатий даже снижается. Подобная закономерность наблюдается и при сопоставлении с общими липидами: у больных без поражения сосудов и с доклинической стадией есть тенденция к коррелятивной зависимости (г = 0,32), в функциональной и органической стадиях она теряется.

Таким образом, наличие коррелятивной связи между некоторыми показателями обмена и экскрецией адреналина у больных сахарным диабетом без сосудистых осложнений с доклинической стадией диабетической ангиопатии может свидетельствовать о том, что в период начала и формирования сосудистых поражений существует более тесная связь между нервно-гормональными факторами, в частности симпатико-адреналовой системой и обменными сдвигами, причастными к развитию диабетических сосудистых поражений при сахарном диабете.

Если нарушение жирового обмена патогномонично для атеросклероза вообще, в том числе для диабетическихмакроангиопатий, то сдвиги в протеиновом и мукополисахаридном обмене являются специфической особенностью диабетических микроангиопатий. Особую роль отводят повышению при сахарном диабете сывороточных белковосвязанных гексоз, расценивая эти изменения как причинный фактор в развитии диабетических ангиопатий.

При сахарном диабете выявляются значительные изменения различных сторон белкового обмена. Обнаруженные у больных диабетом нарушения в соотношении свободных аминокислот особенно рельефно выступают с присоединением сосудистых осложнений. Эти нарушения сводятся к снижению концентрации гистидина, аргинина, тирозина, валина, метионина, лейцина, изолейцина. С другой стороны, отмечается повышение уровней глютамина, аланина, триптофана. Гистохимические исследования подтверждают повышенное содержание триптофана в мелких внутриорганных сосудах. Если учесть, что триптофан служит источником образования серотонина, оказывающегопрессорное действие на сосуды, будет понятно значение аминокислотных сдвигов в генезе диабетических ангиопатий.

Установленные изменения концентрации свободных аминокислот сыворотки крови являются следствием нарушения синтеза белка. Выражением последнего могут быть и свойственные больным сахарным диабетом изменения белковых фракций и белково-углеводных комплексов. Дисглюкопротеинемия проявляется снижением альбуминовой и у-глобулиновой фракций. Параллельно с этим отмечается повышение уровня нейтральных мукополисахаридов (мукопротеидов и сиаловых кислот). Корреляция между уровнем аг-глобулинов и аг-глюкопротеидов и скоростью распространения пульсовой волны по сосудам мышечного и эластического типов указывает на значение указанных нарушений белкового обмена в поражении сосудов при сахарном диабете.
Изменения белкового обмена являются следствием сложных ферментативных сдвигов.

Характеристика диспротеинемии будет неполной без выяснения антигенных свойств измененных белков. Анализиммуноэлектрофореграмм позволяет выявить качественные изменения белков у большинства больных. Об изменении антигенных свойств сывороточных белков свидетельствуют такие особенности, как увеличение числа антигенных компонентов, усиление интенсивности линий преципитации в зоне иммуноглобулинов, аг-макроглобулина ицерулоплазмина, а также появление дополнительных линий в зоне аг-глобулинов. Существенной разницы виммунограммах у больных с поражением сосудов не установлено. Однако для поисков антигенных комплексов в стенке сосудов необходимо применение «ангиопатических» антисывороток.
Итак, диспротеинемия у больных сахарным диабетом проявляется, в основном, сдвигами в составе глобулиновыхфракций. В связи с тем, что именно глобулинам приписывают свойства связывать циркулирующие в крови гормоны, представляется интересным выяснить белково-гормональные взаимоотношения и в первую очередь взаимодействие сглюкокортикоидами, учитывая их катаболическое действие на белковый обмен.

Как уже указывалось, параллельное определение свободных 11-ОКС в крови и связывающей способности транскортинапоказало повышение активности первых и снижение способности белков связывать глюкокортикоиды. Не исключена возможность, что установленное у больных повышение глюкокортикоидной функции коры надпочечников, в особенности при осложненном и декомпенсированном диабете, играет определенную роль в генезе диспротеинемиипри данном заболевании. Об этом свидетельствует положительная динамика протеинового зеркала послеадреналэктомии.

На вопрос о конкретных путях реализации обменных нарушений (диспротеинемии) в развитии диабетическихангиопатий можно ответить лишь гипотетически. С другой стороны, увеличение мукополисахаридов может быть и следствием выделения их из пораженных стенок сосудов, по-видимому, вследствие деполимеризирующего влиянияглюкопротеидов. Другой возможный путь участия диспротеинемии в развитии сосудистых поражений — конкурентные отношения глюкопротеидов крови и сосудов к липидам. Увеличение содержания глобулинов и их глюкопротеидныхфракций способствует выпадению липопротеидов в осадок, так как установлены коагулирующие свойства глобулиновыхфракций в отношении липидов в отличие от стабилизирующих (коллоиднозащитных) свойств альбуминов.

Нельзя искать истоки сосудистых поражений в действии какого-то одного фактора. Логично допустить различные пусковые механизмы развития диабетической ангиопатии с последовательным включением нескольких патогенетических звеньев. При этом патогенетические механизмы микро- и макроангиопатий несколько различны.

Основные этапы развития диабетических микроангиопатий можно представить следующим образом. Свойственное диабету нарушение липопротеидного и глюкопротеидного обмена приводит к гиперлипемии, диспротеинемии и повышению уровня глюкопротеидов, в особенности нейтральных мукополисахаридов. Параллельно с нарушением обмена внутри сосудистого русла и в строгой взаимосвязи с этим процессом происходит изменение в сосудистой стенке. Изменения в сосудистой стенке могут начинаться с нарушения нервной и местной тканевой регуляции сосудов, что приводит к изменению их тонуса и проницаемости. Одновременное участие в нарушении регуляции сосудистого тонуса, в повышенной «игре вазомоторов» могут принимать катехоламины, биосинтез которых в период формирования диабетических ангиопатий может быть усилен.

На первом этапе диабетической ангиопатии происходит изменение просвета капилляров, артериол и венул. Проницаемость в начале заболевания повышается. Нередко наблюдается мутный фон капилляроскопической картины, указывающий на перикапиллярный отек. Нарушение проницаемости сопровождается экссудацией и инфильтрацией сосудистой стенки компонентами плазмы. При этом основная роль отводится глюкопротеидам и липопротеидам. Проникновению элементов плазмы в сосудистую стенку способствует замедление тока крови, обусловленное изменением тонуса и просвета сосудов, а также изменением коагулирующих свойств крови.

При условии наследственной «неполноценности» сосудов глюкопротеиды продуцируются в повышенном количестве в сосудистой стенке.

Глюко- и липопротеиды, инфильтрируя сосудистую стенку, в свою очередь, стимулируют эндотелиальные клетки к повышенному продуцированию мукополисахаридов. Помимо этого, ин­фильтрация и экссудация являются фактором раздражения для базальной мембраны, приводящим к ее утолщению и гиалинизации. С другой стороны, те же процессы инфильтрации и экссудации стимулируют пролиферацию эндотелия сосудов.

«Частный» механизм развития диабетической ретинопатии состоит в следующем: расширение капилляров и венул сопровождается длительным стазом, который ведет к капиллярным аневризмам. Дальнейший этап — закупорка сосудов и кровоизлияния в сетчатку — развивается вследствие замедления кровотока, повышения свертываемости и вязкости крови при одновременном изменении стенки капилляров. Возникающая при этом застойная аноксия тканей служит естественным стимулом для неоваскуляризации сетчатки.

Одним из пусковых механизмов, объясняющих включение гормональных факторов, может служить гиперпродукцияконтринсулярных (глюкокортикоидных) гормонов. В случаях участия глюкокортикоидов в развитии диабетическихангиопатий их повышенное содержание чаще можно обна­ружить в начальной (функциональной) стадии, в период активного формирования сосудистых поражений, вероятно, в связи с лабильностью приспособительных механизмов.

Патогенез макроангиопатий при сахарном диабете приближается к механизму развития атеросклероза вообще. Метаболические расстройства у больных сахарным диабетом, в первую очередь нарушения жирового и белкового обмена, сходны с теми, которые типичны для активной стадии атеросклероза. Поэтому и развитие атеросклероза при сахарном диабете большинство исследователей связывает с расстройством обмена липидов и белков. Пусковым механизмом у больных диабетом, естественно, служат изменения углеводного обмена. Нарушение гликолиза, характерное для сахарного диабета, сопровождается избыточным накоплением в организме ацетилкоэнзима А (КоА), являющегося исходным соединением для синтеза холестерина. В недиабетическом организме ацетил-КоА используется также для синтеза жирных кислот. В условиях инсулиновой недостаточности понижен синтез жирных кислот в печени и заторможен их обмен на периферии. Следствием первого дефекта является усиление синтеза холестерина, а второго — повышение уровня жирных кислот в крови.

Нарушение липогенеза при сахарном диабете сопровождается не только гиперхолестеринемией, но и изменением состава липопротеидов. Синтезированный в повышенном количестве холестерин вместе с фосфолипидами итриглицеридами и белками образуют 3-липопротеиды. В субэндотелий сосудов холестерин поступает в составе 3-липопротеидов. Молекулы 3-липопротеидов, в отличие от а-липопротеидов, содержат высокий процент холестерина итриглицеридов, благодаря чему они малоустойчивы в растворе и склонны к флокуляции, отложению в сосудистой стенке. У больных диабетом содержание р-липопротеидов и триглицеридов повышено, что и обусловливает предрасположенность их к атеросклерозу.

В последние годы в формировании атеросклеротического процесса, в том числе при сахарном диабете, большое место отводится первичному нарушению метаболизма в сосудистой стенке. Препятствием к отложению липидов в сосудистой стенке в обычных условиях является высокая активность липопротеинлипазы — фермента, расщепляющеготриглицериды. Липопротеинлипаза локализуется преимущественно в эндотелии сосудов. У больных сахарным диабетом активность липопротеинлипазы снижена.

Изменение метаболизма сосудистой стенки заключается, далее, в изменении состава мукополисахаридов всубэндотелиальном слое аорты и крупных артерий. В физиологических усло­виях сосудистая стенка обладает своеобразным «метаболическим» барьером, регулирующим интенсивность проникновения в нее ингредиентов плазмы. Это свойство определяется уровнем обмена мукополисахаридов в основном веществе артерий.

Изменение метаболизма сосудистой стенки

В генезе атеросклероза при сахарном диабете может участвовать гиперпродукция адреналина и глюкокортикоидов. Эти гормоны влияют на структуру стенки сосудов, способствуя гибели эластических волокон, склерозу средней оболочки сосудов и кальцинозу.

Инсулиновая недостаточность ведет, с одной стороны, к гипергликемии, повышенному образованию ацетил-КоА и гиперлипидемии. Последняя, благодаря снижению липолитической активности в сосудистой стенке, сопровождается отложением в ней липопротеидных комплексов (липиды + мукополисахариды + фибриноген). Отложению фибриногена способствует наблюдаемое у больных сахарным диабетом повышение коагуляционных свойств крови и снижение содержания гепарина в крови. По-видимому, это один из путей развития макроангиопатий.

С другой стороны, инсулиновая недостаточность вызывает гиперфункцию надпочечников. Повышение активностикатехоламинов ведет к дисфункции вазомоторов, а гиперпродукция глюкокортикоидов в связи с их катаболическимэффектом сопровождается диспротеинемией, следствием которой может быть повышение уровня мукополисахаридов и образование аутоаллергенов. При этом развертывается аллергическое воспаление в мезенхиме сосудистой стенки. Наконец, повышение минералокортикоидной активности приводит к гипернатриемии и к сни­жению внутриклеточного содержания калия. Гипокалиемия, вместе со снижением сульфгидрильных групп, служит одной из причин дистрофических изменений в мышце сердца у больных сахарным диабетом. Этот второй путь развития сосудистых поражений, состоящий из гормональных, метаболических и аутоиммунных звеньев, является превалирующим в генезе диабетических микроангиопатий.


Оставь комментарий, и получи ПОДАРОК!

Поделиться с друзьями:
Читать на эту тему ещё:

Оставить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!:

Подпишись на новости эндокринологии! Будь в курсе событий!

Up

Все права защищены.
endokrinoloq.ru
При копировании материалов с сайта обязательно ставить ссылку на первоисточник. © 2017 .
Главная | Все статьи |